מרכיבים פרמקולוגיים שמשפיעים על הפעילות של ubiquitin ligase לכיוון של פירוק חלבונים מהווים קבוצה חדשה ומשמעותית של טיפולים, אשר נמצאים בשימוש לטיפול במספר ממאירויות המטולוגיות. עם זאת, נכון להיום, קיימת הבנה מוגבלת לגבי הגורמים המכריעים המשפיעים על הפעילות של תרופות אלה ועל האופן בו מתפתחת עמידות לתרופות.
עוד בעניין דומה
החוקרים פיתחו והשתמשו בתבחין כמותי חדשה, מכוון Mass spectrometry על מנת לקבוע את הפעילות היחסית, הקינטיקה ואת הספציפיות לסוגי תאים של Thalidomide וארבעה אנלוגים שלו, אשר כולם, למעט אחד, נמצאים בשימוש קליני או בניסויים קליניים לטיפול בממאירויות המטולוגיות.
אנלוגים של Thalidomide נקשרים ל-CRL4CRBN ubiquitin ligase וגורמים לפירוק של חלבונים מסוימים, אך לכל אחת מהמולקולות שנבדקו ישנו דפוס שונה של ספציפיות לחומר המצע (substrate), דבר הנמצא ככל הנראה בבסיס הפעילות הקלינית והרעילות של כל אחת מהתרופות.
תוצאות המחקר הראו כי הפעילות של מולקולות המעודדות פירוק חלבונים תלויה בעוצמת האינטראקציה בין הליגאז לחומר המצע בנוכחות התרופה, ברמות של ה-Ubiquitin ligase וברמות הביטוי של חומרי מצע מתחרים.
ממצאי המחקר מדגישים את מנגנון חדש של עמידות לתרופות מסוג זה המתווך ע"י תחרות בין חומרי מצע שונים על הגישה למאגר מוגבל של ה-Ubiquitin ligase. החוקרים הדגימו כי עלייה בביטוי של חומרי מצע לא חיוניים עשויה להוביל לירידה בפירוק של חומרי מצע אחרים אשר קריטיים לפעילות האנטי-סרטנית של התרופה, מה שמוביל לעמידות לתרופה.
המחקר הנוכחי סיפק כללים כלליים בנוגע לפירוק חומרי המצע כתלות בתרופה, כמו גם מידע בנוגע להבדלים בפעילות בין אנלוגים שונים של Thalidomide במסגרת in vitro ו-In vivo.
מקור: